# Casus 2: ernstige depressie

> Voorbereidingscasus over recidief ernstige depressie niet reagerend op citalopram in maximale dosering, met SMAK-uitwerking en vragen.

> Relevante naslag: [Depressie](/aandoeningen/depressie)

## Casus

Positie: huisarts.

<case-patient>
<template v-slot:algemeen="">
<table>
<thead>
  <tr>
    <th>
      
    </th>
    
    <th>
      
    </th>
  </tr>
</thead>

<tbody>
  <tr>
    <td>
      <strong>
        naam
      </strong>
    </td>
    
    <td>
      Dhr. ter Brugge
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      <strong>
        leeftijd
      </strong>
    </td>
    
    <td>
      <code>
        75 jaar
      </code>
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      <strong>
        geslacht
      </strong>
    </td>
    
    <td>
      M
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      <strong>
        burgerlijke staat
      </strong>
    </td>
    
    <td>
      gehuwd
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      <strong>
        kinderen
      </strong>
    </td>
    
    <td>
      <code>
        3 kinderen
      </code>
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      <strong>
        beroep
      </strong>
    </td>
    
    <td>
      gepensioneerd
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      <strong>
        intoxicaties
      </strong>
    </td>
    
    <td>
      alcohol <code>
        2 EH/dag
      </code>
      
      ; roken <code>
        10 sigaretten/dag
      </code>
      
      ; drugs: -
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      <strong>
        allergie
      </strong>
    </td>
    
    <td>
      -
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      <strong>
        zwangerschap/lactatie
      </strong>
    </td>
    
    <td>
      -
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      <strong>
        overige
      </strong>
    </td>
    
    <td>
      -
    </td>
  </tr>
</tbody>
</table>
</template>

<template v-slot:voorgeschiedenis="">

- Sinds `10 jaar`: hypertensie
- `5 jaar` geleden: klinische opname voor ernstige depressie, goed reagerend op amitriptyline in dosering hoger dan standaarddosering
- `5 jaar` geleden: slaapstoornis bij depressie waarvoor kortdurend temazepam
- Sinds `4 jaar`: benigne prostaathyperplasie (`BPH`)
- Sinds `3 jaar`: mild cognitive impairment (`MCI`)
- Sinds `8 weken`: ernstige depressie en slaapstoornis waarvoor citalopram `1 dd` `20 mg` & verwijzing GGZ voor CGT

</template>

<template v-slot:medicatie="">

- Hydrochloorthiazide `1 dd` `12,5 mg`- Tamsulosine `1 dd` `0,4 mg`- Citalopram `1 dd` `20 mg`- Sint-janskruid thee

</template>
</case-patient>

## Essentie huidige bevindingen

- Dhr. ter Brugge ter controle van depressieve klachten.
- `8 weken` geleden recidief van depressieve klachten.
- Heeft in het verleden goed gereageerd op amitriptyline gedurende opname.
- `8 weken` geleden gestart met citalopram; opgehoogd tot hoogste dosering.
- Patiënt vertelt geen baat te hebben gehad bij citalopram; slecht slapen is niet verbeterd.

## Lichamelijk onderzoek

- Geriatrische Depressie Schaal (`GDS-15`): `11`. De GDS gaat van `0 tot 15 punten`; een totaalscore van `6` of hoger duidt op een mogelijke depressie. Niet veranderd ten opzichte van `8 weken` geleden.
- Gewicht `75 kg`, lengte `180 cm`, `RR 138/88 mmHg`.
- Alleen afwijkende bevindingen zijn genoemd; overige bevindingen mogen als normaal worden beschouwd.

## Werkdiagnose

- Recidief ernstige depressie en slaapstoornis, eerder goed reagerend op amitriptyline. Nu niet reagerend op citalopram in maximale dosering.

## Therapiekeuze en argumentatie (SMAK)

### Samenvatting

- Dhr. ter Brugge (`75`), recidief ernstige depressie en slaapstoornis; `8 weken` onder citalopram, opgehoogd tot maximale dosering zonder effect (`GDS-15` onveranderd `11`).
- Voorgeschiedenis: hypertensie, eerdere ernstige depressie **goed reagerend op amitriptyline in dosering boven standaard**, `BPH`, `MCI`.
- Medicatie: hydrochloorthiazide `1 dd` `12,5 mg`, tamsulosine `1 dd` `0,4 mg`, citalopram `1 dd` `20 mg`, **Sint-janskruid-thee**.
- Intoxicaties: alcohol `2 EH/dag`, roken `10/dag`.
- Therapeutisch doel: remissie depressie en slaapherstel, zonder cognitieve of cardiale schade en zonder onttrekking.

### Mogelijkheden

Richtlijn: [NHG-Standaard Depressie](https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/depressie).

#### Niet-medicamenteus

- **Staak Sint-janskruid**: farmacokinetische inductor én farmacodynamisch serotonerg.
- Continueer/versterk `CGT` (al verwezen); bij ernstige depressie is combinatietherapie aangewezen.
- Slaaphygiëne, daglichtblootstelling, geen benzodiazepine als structurele oplossing.
- Alcohol- en rookadvies; matigen alcohol bij start nieuw antidepressivum.
- Medicatiereview: beoordeel of hydrochloorthiazide nog voorkeur heeft gezien hyponatriëmie-risico bij serotonerge middelen bij ouderen.

#### Medicamenteus

Opties bij falen van `SSRI` in maximale dosering:

1. **Switch naar ander antidepressivum**:

  - Ander `SSRI` (sertraline, fluoxetine, paroxetine); wisselen tussen citalopram en escitalopram is niet zinvol.
  - `SNRI` (venlafaxine, duloxetine).
  - **Mirtazapine**: gunstig bij ouderen met slaapstoornis en gewichtsverlies; weinig cardiale/anticholinerge bijwerkingen.
  - **TCA** (amitriptyline of nortriptyline); gezien eerdere goede respons op amitriptyline een sterke optie; nortriptyline heeft minder anticholinerge en orthostatische bijwerkingen en is bij ouderen veiliger.
2. **Augmentatie** (`GGZ`-domein): lithium, quetiapine, schildklierhormoon, aripiprazol.
3. **Electroconvulsietherapie** bij therapieresistente ernstige depressie (`GGZ`).

### Argumentatie

#### Effectiviteit

- Eerdere goede respons op amitriptyline is een sterke voorspeller van hernieuwde respons op een `TCA`.
- `Citalopram` is aantoonbaar inefficiënt geweest; maar dit is vertekend: Sint-janskruid induceert `CYP2C19` → verlaagde citalopramspiegel → mogelijk schijnfalen. Vóór switch-beslissing moet Sint-janskruid eerst gestaakt en herevaluatie overwogen worden.
- Mirtazapine en `SNRI` hebben eveneens bewezen effect bij ernstige depressie; combineren met psychotherapie blijft standaard.

#### Veiligheid & geschiktheid

- **BPH** + anticholinerge `TCA` (amitriptyline) → urineretentie → ongunstig. Nortriptyline is minder anticholinerg maar nog altijd niet bijwerkingvrij.
- **MCI** + anticholinerge last → risico op cognitieve verslechtering en omslag naar delier.
- **Ouderen +** **TCA**: orthostase (vooral met `HCT`), `QT`/`QRS`-verlenging, valrisico, cardiotoxiciteit bij overdosering. `ECG` vóór start, spiegelbepaling aanbevolen.
- **Mirtazapine**: sedatie (helpt slaap), gewichtstoename, weinig interactie met `HCT`/tamsulosine; gunstig bij deze oudere.
- **Sint-janskruid** moet gestaakt: farmacokinetisch krachtige `CYP3A4`/`CYP2C19`/`P-gp`-inductor, farmacodynamisch serotonerg → risico op therapiefalen én serotoninesyndroom.
- **HCT** + `SSRI`/`SNRI`: hyponatriëmie-risico; bij ouderen controleren.

### Keuze

#### Niet-medicamenteus

- **Staak Sint-janskruid**.
- Continueer `CGT`; slaaphygiëne; alcoholmatiging; stopadvies roken.

#### Medicamenteus

- Optie A (pragmatisch): **stop Sint-janskruid**, herevalueer citalopram over `2-4 weken`. Als geen alsnog effect: switch.
- Optie B (directe switch gezien ernstige depressie en duidelijk falen): switch naar **mirtazapine** `1 dd` `15 mg` à la nuit, ophogen naar `30 mg` bij onvoldoende effect na `2 weken`. Voordeel: sedatie helpt slaap, ouderen-veilig, geen anticholinerge belasting bij `BPH`/`MCI`.
- Optie C (bij opnieuw falen): **nortriptyline** in overleg; `ECG` en spiegel.

Switch-transitie: `SSRI` → `TCA`/mirtazapine kan meestal cross-taper in enkele dagen; volg `KNMP`-switchadvies. Vermijd abrupte combinatie met hoge serotonerge belasting.

```recipe
R/ Mirtazapine tablet 15 mg
S/ 1 dd 1 voor de nacht
Da/ 30 stuks
```

#### Controle

- Controle na `2 weken`: effect slaap, eetlust, stemming, bijwerkingen (sedatie overdag, duizeligheid bij opstaan, gewicht), bloeddruk en `Na+` (ivm `HCT`).
- Evaluatie na `4-6 weken` voor antidepressief effect; ophogen tot maximaal `45 mg` bij onvoldoende respons.
- Bij `TCA`-keuze: `ECG` baseline en na ophoging, spiegelbepaling, controle orthostase en mictie (`BPH`).

## Aanvullende vragen casus 2

<case-quiz>
<case-question>
<template v-slot:question="">

Wat is mirtazapine voor een middel en hoe werkt het?

</template>

<template v-slot:answer="">

Mirtazapine is een **tetracyclisch antidepressivum**, aangeduid als `NaSSA` (noradrenerg en specifiek serotonerg antidepressivum). Het werkt via meerdere receptoren:

- **Blokkade presynaptische** **α2****-autoreceptoren** op noradrenerge neuronen → disinhibitie → toename afgifte van `NA`.
- Toegenomen `NA` activeert `α1`-receptoren op serotonerge neuronen → toename afgifte van `5HT`.
- **Blokkade** **5HT2A****,** **5HT2C** **en** **5HT3**-receptoren → serotonerge werking wordt gericht op de overblijvende `5HT1A`-receptor → antidepressief en anxiolytisch effect, zonder de 5HT2/5HT3-gerelateerde bijwerkingen (seksuele dysfunctie, misselijkheid).
- **H1****-blokkade** → sedatie, eetlust- en gewichtstoename.

Gevolgen voor het bijwerkingenprofiel: weinig seksuele dysfunctie of `GI`-klachten, wel sedatie en gewichtstoename. Handig bij depressie met slaapstoornis of gewichtsverlies, met name bij ouderen.

</template>

<template v-slot:sources="">

- [Farmacotherapeutisch Kompas: mirtazapine](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/m/mirtazapine)
- Rang & Dale's Pharmacology: antidepressiva

</template>
</case-question>

<case-question>
<template v-slot:question="">

Wat is de globale werking van een TCA? En wat zijn veelvoorkomende bijwerkingen van TCA's?

</template>

<template v-slot:answer="">

**Werking**: `TCA`'s (tricyclische antidepressiva) remmen de presynaptische heropname van **noradrenaline en serotonine**; in wisselende verhoudingen per middel. Dit is het antidepressieve werkingsprincipe. Daarnaast blokkeren ze een reeks andere receptoren, wat het brede bijwerkingenprofiel verklaart:

<table>
<thead>
  <tr>
    <th>
      Receptor
    </th>
    
    <th>
      Gevolg
    </th>
  </tr>
</thead>

<tbody>
  <tr>
    <td>
      <code>
        M1
      </code>
      
       (muscarine)
    </td>
    
    <td>
      Anticholinerg: droge mond, obstipatie, urineretentie, wazig zien, cognitieve vertraging
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      <code>
        H1
      </code>
      
       (histamine)
    </td>
    
    <td>
      Sedatie, gewichtstoename
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      <code>
        α1
      </code>
      
       (adrenerg)
    </td>
    
    <td>
      Orthostatische hypotensie, duizeligheid
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      <code>
        Na+
      </code>
      
      -kanalen (cardiaal)
    </td>
    
    <td>
      <code>
        QRS
      </code>
      
      /<code>
        QT
      </code>
      
      -verlenging, geleidingsstoornissen, cardiotoxiciteit bij overdosering
    </td>
  </tr>
</tbody>
</table>

**Veelvoorkomende bijwerkingen**:

- Droge mond, obstipatie, urineretentie (vooral ongunstig bij `BPH`)
- Wazig zien, accommodatiestoornis
- Sedatie, duizeligheid, orthostase
- Gewichtstoename
- Verlaagde convulsiedrempel
- Cardiale geleidingsstoornissen (`QT`/`QRS`), bij oudere en bij overdosering gevaarlijk
- Seksuele dysfunctie

Nortriptyline en doxepine hebben minder anticholinerge en orthostatische bijwerkingen dan amitriptyline en clomipramine; voorkeur bij ouderen.

</template>

<template v-slot:sources="">

- [Farmacotherapeutisch Kompas: tricyclische antidepressiva](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/tricyclische_antidepressiva)
- Rang & Dale's Pharmacology: antidepressiva

</template>
</case-question>

<case-question>
<template v-slot:question="">

Bij welke groep antidepressiva (SSRI's of TCA's) verwacht je theoretisch gezien de meest ernstige bijwerkingen?

</template>

<template v-slot:answer="">

**TCA****'s**. Verklaring zit in de selectiviteit:

- `SSRI`'s werken vrijwel uitsluitend op `SERT` → bijwerkingen vooral serotonerg (`GI`-klachten, seksueel, slaap).
- `TCA`'s werken op `SERT` en `NET`, **én** blokkeren `M1`, `H1`, `α1` en cardiale `Na+`-kanalen. Dat bredere receptorprofiel geeft meer en ernstiger bijwerkingen: cognitieve en urinaire anticholinerge effecten, orthostase, sedatie, en vooral cardiotoxiciteit (`QRS`/`QT`-verlenging, risico op aritmieën en fataal beloop bij overdosering).

Daarom zijn `TCA`'s geen eerste keus, zeker niet bij ouderen, cardiale comorbiditeit of suïciderisico (cave overdosering).

</template>

<template v-slot:sources="">

- [NHG-Standaard Depressie: veiligheidsprofiel antidepressiva](https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/depressie)
- [Farmacotherapeutisch Kompas: `SSRI` groepstekst](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/serotonineheropnameremmers__selectief)

</template>
</case-question>

<case-question>
<template v-slot:question="">

Wat is Sint-janskruid en wat voor type interacties heeft het?

</template>

<template v-slot:answer="">

**Sint-janskruid** (*Hypericum perforatum*) is een kruidenpreparaat dat vrij verkrijgbaar is en door patiënten zelf wordt gebruikt voor lichte depressieve klachten. Werkzame bestanddelen (o.a. hyperforine en hypericine) hebben een `SSRI`-achtig mechanisme: remming heropname van serotonine, noradrenaline en dopamine.

De klinisch relevante interacties zijn van twee types:

**Farmacokinetische interacties: krachtig inducerend effect**:

- **CYP3A4** (sterke inductie) → verlaagt spiegel van vrijwel alle `CYP3A4`-substraten: o.a. orale anticonceptiva (doorbraakbloeding/zwangerschap!), ciclosporine, tacrolimus, `HIV`-proteaseremmers, sommige chemotherapeutica (imatinib, irinotecan), statines, veel azolen en antivirale middelen.
- **CYP2C9** → verlaagt `INR` bij coumarinen (warfarine).
- **CYP2C19** → verlaagt spiegel o.a. citalopram, escitalopram, `PPI`'s, clopidogrel (actieve metaboliet juist verhoogd).
- **P-glycoproteïne** (inductie) → verlaagt spiegel digoxine, dabigatran.

**Farmacodynamische interacties: serotonerg**:

- Gecombineerd met `SSRI`/`SNRI`/`TCA`/`MAO`/tramadol/triptanen → **risico op serotoninesyndroom**.

Advies: altijd expliciet naar Sint-janskruidgebruik vragen; bij starten serotonerg middel eerst staken. Na staken duurt het `1-2 weken` voor de `CYP`-inductie terugloopt.

</template>

<template v-slot:sources="">

- [Farmacotherapeutisch Kompas: kruidenmiddelen (Sint-janskruid)](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/kruidenmiddelen)
- KNMP Kennisbank: Sint-janskruid interacties

</template>
</case-question>

<case-question>
<template v-slot:question="">

In deze casus had nog rekening gehouden moeten worden met een interactie ten tijde van het gebruik van de SSRI. Welke interactie?

</template>

<template v-slot:answer="">

**Sint-janskruid-thee + citalopram**. Twee mechanismen spelen tegelijk:

- **Farmacodynamisch**: beide zijn serotonerg → **risico op serotoninesyndroom**.
- **Farmacokinetisch**: Sint-janskruid induceert `CYP2C19` (en in mindere mate `CYP3A4`), de enzymen die citalopram metaboliseren → **verlaagde citalopramspiegel** → schijnbaar therapiefalen, ook bij maximale dosering.

Dit verklaart mede waarom deze patiënt geen baat had bij citalopram. Voor een eerlijke beoordeling van de `SSRI` moet Sint-janskruid eerst worden gestaakt (en `1-2 weken` gewacht tot de `CYP`-inductie afneemt).

</template>

<template v-slot:sources="">

- KNMP Kennisbank: Sint-janskruid interacties
- [Farmacotherapeutisch Kompas: citalopram](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/c/citalopram)

</template>
</case-question>

<case-question>
<template v-slot:question="">

Wat is temazepam voor soort middel?

</template>

<template v-slot:answer="">

**Benzodiazepine**, met intermediaire werkingsduur (`T½` ≈ `8-15 uur`), geregistreerd als **hypnoticum** voor kortdurende behandeling van slaapstoornissen.

Werkt als **positieve allosterische modulator van de GABA-A****-receptor**: versterkt het effect van `GABA` op `Cl⁻`-influx → hyperpolarisatie → sedatie, anxiolyse, spierverslapping, anticonvulsief en amnestisch effect.

Gebruikt in kortdurende kuren (`≤ 2 weken`) vanwege snelle ontwikkeling van tolerantie en afhankelijkheid. Bij ouderen verhoogd risico op valincidenten, fracturen, cognitieve stoornissen en paradoxale agitatie; daarom geen structurele keus.

</template>

<template v-slot:sources="">

- [Farmacotherapeutisch Kompas: temazepam](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/t/temazepam)
- [NHG-Standaard Slaapproblemen en slaapmiddelen](https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/slaapproblemen-en-slaapmiddelen)

</template>
</case-question>

<case-question>
<template v-slot:question="">

Gedurende de vorige depressie moest de amitriptyline opgehoogd worden tot boven de standaarddosering. Wat zou er aan de hand kunnen zijn waardoor de patiënt pas goed reageert bij een hogere dosis?

</template>

<template v-slot:answer="">

Hoogstwaarschijnlijk **enzyminductie door Sint-janskruid**:

- Amitriptyline wordt vooral door **CYP3A4** (en `CYP2D6`) gemetaboliseerd.
- Sint-janskruid is een **sterke inductor van** **CYP3A4** → versnelde afbraak van amitriptyline → lagere plasmaspiegel → onvoldoende effect bij standaarddosering.
- Om een effectieve spiegel te bereiken moest de dosis daarom hoger.

Alternatieve verklaring: patiënt is een **ultrarapid metabolizer van CYP2D6** (genetisch polymorfisme); minder waarschijnlijk gezien de casus, maar te overwegen bij anamnese van eerder therapiefalen. Bij `TCA`'s kan een spiegelbepaling deze vraag beantwoorden.

</template>

<template v-slot:sources="">

- KNMP Kennisbank: Sint-janskruid × amitriptyline
- [Farmacotherapeutisch Kompas: amitriptyline](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/a/amitriptyline)

</template>
</case-question>

<case-question>
<template v-slot:question="">

Welke antidepressiva zijn er, naast SSRI's, mirtazapine en TCA's, nog meer beschikbaar?

</template>

<template v-slot:answer="">
<table>
<thead>
  <tr>
    <th>
      Groep
    </th>
    
    <th>
      Voorbeelden
    </th>
    
    <th>
      Werkingsmechanisme
    </th>
  </tr>
</thead>

<tbody>
  <tr>
    <td>
      <code>
        SNRI
      </code>
    </td>
    
    <td>
      venlafaxine, duloxetine
    </td>
    
    <td>
      Remming heropname <code>
        5HT
      </code>
      
       <strong>
        en
      </strong>
      
       <code>
        NA
      </code>
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      <code>
        NDRI
      </code>
    </td>
    
    <td>
      bupropion
    </td>
    
    <td>
      Remming heropname <code>
        NA
      </code>
      
       en dopamine; ook stopmiddel bij roken
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      Selectieve <code>
        NA
      </code>
      
      -heropname-remmer
    </td>
    
    <td>
      reboxetine
    </td>
    
    <td>
      Pure <code>
        NET
      </code>
      
      -remming
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      <code>
        MAO
      </code>
      
      -remmers
    </td>
    
    <td>
      niet-selectief: fenelzine, tranylcypromine; selectief <code>
        MAO-B
      </code>
      
      : selegiline; reversibel <code>
        MAO-A
      </code>
      
       (<code>
        RIMA
      </code>
      
      ): moclobemide
    </td>
    
    <td>
      Remming afbraak <code>
        5HT
      </code>
      
      /<code>
        NA
      </code>
      
      /<code>
        DA
      </code>
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      Melatonerg
    </td>
    
    <td>
      agomelatine
    </td>
    
    <td>
      <code>
        MT1
      </code>
      
      /<code>
        MT2
      </code>
      
      -agonist + <code>
        5HT2C
      </code>
      
      -antagonist
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      Multi-modaal
    </td>
    
    <td>
      vortioxetine
    </td>
    
    <td>
      <code>
        SERT
      </code>
      
      -remming + modulatie meerdere <code>
        5HT
      </code>
      
      -subtypes
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      <code>
        SARI
      </code>
    </td>
    
    <td>
      trazodon
    </td>
    
    <td>
      <code>
        5HT2
      </code>
      
      -antagonist + zwakke <code>
        SERT
      </code>
      
      -remming; vaak gebruikt als slaapmiddel
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      Kruidengeneesmiddel
    </td>
    
    <td>
      Sint-janskruid (<em>
        Hypericum perforatum
      </em>
      
      )
    </td>
    
    <td>
      <code>
        SSRI
      </code>
      
      -achtig, veel interacties
    </td>
  </tr>
</tbody>
</table>

Tweede/derde lijn aanvullingen (`GGZ`): lithium als augmentatie, esketamine-neusspray bij therapieresistente depressie, elektroconvulsietherapie (`ECT`).

</template>

<template v-slot:sources="">

- [Farmacotherapeutisch Kompas: antidepressiva, overige](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/antidepressiva__overige)
- [NHG-Standaard Depressie](https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/depressie)

</template>
</case-question>
</case-quiz>