# Casus farmacokinetiek: opioïdgebruik bij een 70-jarige met longcarcinoom

> Farmacokinetiekcasus rondom absorptie, distributie, metabolisme, excretie en therapeutisch raam van opiaten.

## Casus

<case-patient>
<template v-slot:algemeen="">
<table>
<thead>
  <tr>
    <th>
      
    </th>
    
    <th>
      
    </th>
  </tr>
</thead>

<tbody>
  <tr>
    <td>
      <strong>
        naam
      </strong>
    </td>
    
    <td>
      Dhr. Jansen
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      <strong>
        leeftijd
      </strong>
    </td>
    
    <td>
      <code>
        70 jaar
      </code>
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      <strong>
        geslacht
      </strong>
    </td>
    
    <td>
      man
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      <strong>
        beroep
      </strong>
    </td>
    
    <td>
      gepensioneerd
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      <strong>
        intoxicaties
      </strong>
    </td>
    
    <td>
      alcohol <code>
        1 EH/dag
      </code>
      
      , roken <code>
        55 PY
      </code>
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      <strong>
        allergie
      </strong>
    </td>
    
    <td>
      -
    </td>
  </tr>
  
  <tr>
    <td>
      <strong>
        positie
      </strong>
    </td>
    
    <td>
      coassistent huisartsgeneeskunde
    </td>
  </tr>
</tbody>
</table>
</template>

<template v-slot:voorgeschiedenis="">

- `40 jaar` geleden: hypothyreoïdie
- Sinds `12 jaar`: essentiële hypertensie (hoge bloeddruk)
- Sinds `4 jaar`: `COPD GOLD 2`
- Sinds `6 maanden`: niet-kleincellig longcarcinoom, waarvoor behandeling met onder andere erlotinib
- Sinds `6 weken`: slaapstoornis

</template>

<template v-slot:medicatie="">

- Levothyroxine `125 µg` `1 dd 1`- Erlotinib `150 mg` `1 dd 1`- Salbutamol `100 µg` dosisaerosol `z.n.`, max `4 dd`- Salmeterol `50 µg` dosisaerosol `2 dd 1`- Hydrochloorthiazide `12,5 mg` `1 dd 1`- Temazepam `10 mg` `1 dd 1` `AN` (ante noctem; voor de nacht)- Calciumcarbonaat/colecalciferol `500/800 IE` `1 dd 1`- Paracetamol `500 mg` `3 dd 2`

</template>
</case-patient>

## Anamnese

- Dhr. Jansen komt op het spreekuur; hij is recent bekend met een longcarcinoom en klaagt niet snel, maar komt nu met veel pijn.
- De pijn komt door uitzaaiingen in de botten.
- De paracetamol (nu `3 dd 1000 mg`) werkt onvoldoende; hij wil graag sterkere pijnstillers.

## Lichamelijk onderzoek

- Gewicht `95 kg`, lengte `1,72 m`, `BMI 32,1`
- `RR 134/78 mmHg`, pols `86/min` regulair
- Hart/longen: huidige bevindingen passen bij voorgeschiedenis
- Abdomen: geen bijzonderheden

## Werkdiagnose

- `70-jarige` man, bekend met onder andere een gemetastaseerd longcarcinoom, nu met veel pijn onvoldoende onder controle met paracetamol.
- Bij deze patiënt is een sterkwerkend opiaat geïndiceerd.
- Therapeutisch doel:

  - aanvaardbare pijncontrole rond de klok bij botmetastasen, met sedatieve bijwerkingen geaccepteerd.
  - behoud van functioneren en kwaliteit van leven leidend.

## Absorptie

<case-quiz>
<case-question>
<template v-slot:question="">

Welke toedieningsvormen voor sterkwerkende opiaten zijn er?

</template>

<template v-slot:answer="">

Sterkwerkende opioïden zijn in veel toedieningsvormen verkrijgbaar; ruwweg te ordenen naar route:

- **Oraal**
  - tablet/capsule met gereguleerde afgifte (`MGA`/retard): morfine, oxycodon, hydromorfon, tapentadol
  - snelwerkende drank of tablet: morfine drank, oxycodon snelwerkend (voor titratie en doorbraakpijn)
- **Transdermaal** (pleister): fentanyl, buprenorfine; trage opbouw, lange werkingsduur
- **Transmucosaal** (snelle opname via slijmvlies): oromucosaal, buccaal of intranasaal fentanyl, <br />


vooral voor doorbraakpijn
- **Parenteraal**: subcutaan of intraveneus (morfine, oxycodon, fentanyl, hydromorfon), <br />


bv. via pomp in de palliatieve fase of bij slikproblemen

Voor deze patiënt (orale medicatie verdraagt hij, geen braken/slikprobleem) is een oraal `MGA`-preparaat
de logische eerste keus, zie [Pijn: Stap 4 Sterkwerkend opioïd](/aandoeningen/pijn#stap-4--sterkwerkend-opio%C3%AFd).

</template>

<template v-slot:sources="">

- [NHG-Standaard Pijn: sterkwerkende opioïden](https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/pijn)
- [Farmacotherapeutisch Kompas: morfine](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/m/morfine)

</template>
</case-question>

<case-question>
<template v-slot:question="">

Wat is de invloed van de toedieningsvorm op de opname en de snelheid van werking? Verwerk in je antwoord de volgende begrippen: biologische beschikbaarheid en `Tmax`.

</template>

<template v-slot:answer="">

- **Biologische beschikbaarheid** (`F`) = de fractie van de toegediende dosis die onveranderd in de
systemische circulatie komt.

  - Intraveneus is `F` per definitie `100%` (geen absorptiebarrière, geen first-pass).
  - Oraal is `F` lager: het middel moet de darmwand passeren en ondergaat first-pass-metabolisme
  in darm en lever vóór het de circulatie bereikt. Morfine heeft oraal bijvoorbeeld een lage,
  sterk variabele `F`; daarom is de orale dosis veel hoger dan de parenterale.
  - Transdermaal omzeilt het maag-darmkanaal en de first-pass, maar heeft een trage start.
- **Tmax** = de tijd tot de maximale plasmaconcentratie wordt bereikt; een maat voor de
*snelheid*van opname (niet de hoeveelheid).

  - Snelwerkend oraal en transmucosaal preparaat: korte `Tmax`, snel effect.
  - `MGA`/retard-preparaat: bewust verlengde, vlakke `Tmax`; trager begin, langere werking.
  - Pleister: zeer lange `Tmax` (uren tot een dag); pas na `12-24 uur` te beoordelen.

Kort: de toedieningsvorm bepaalt zowel *hoeveel* (biologische beschikbaarheid → dosering)
als *hoe snel* (`Tmax` → geschiktheid voor acute pijn vs. onderhoud) het opioïd werkt.

</template>

<template v-slot:sources="">

- [Farmacotherapeutisch Kompas: morfine](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/m/morfine)
- [Farmacotherapeutisch Kompas: fentanyl](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/f/fentanyl)

</template>
</case-question>

<case-question>
<template v-slot:question="">

Terugkijkend naar de toedieningsvormen en de daarbij behorende biologische beschikbaarheid, `Tmax` en werkingsduur: welke gebruik je wanneer?

</template>

<template v-slot:answer="">

Match de farmacokinetiek aan het pijnpatroon:

- **Achtergrond-/continue pijn**(zoals botmetastasen): een preparaat met lange werkingsduur en
vlakke spiegel rond de klok.

  - oraal `MGA`/retard `2 dd` als de patiënt kan slikken (eerste keus hier)
  - fentanyl- of buprenorfine-**pleister** bij slikproblemen, aanhoudend braken of darmobstructie
- **Doorbraakpijn**: een snelwerkend preparaat met korte `Tmax`.

  - snelwerkende morfinedrank/-tablet: geef `10-15%` van de 24-uursdosering
  - oromucosaal/intranasaal fentanyl bij patiënten met een pleister als basis
- **Titratie / instellen**: begin met een snelwerkend preparaat om de effectieve dagdosis te vinden,
zet daarna om naar een `MGA`-vorm.
- **Acuut/parenteraal**: s.c./i.v. (`F` `100%`, snelle `Tmax`) bij ernstige acute pijn of als orale
route niet beschikbaar is.

Vuistregel: lange werkingsduur voor de basispijn, snelle `Tmax` voor doorbraakpijn.

</template>

<template v-slot:sources="">

- [NHG-Standaard Pijn: doorbraakpijn en opioïdkeuze](https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/pijn)
- [IKNL-richtlijn Pijn bij patiënten met kanker](https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/behandeling_van_pijn_bij_patienten_met_kanker/startpagina_-_pijn_bij_patienten_met_kanker.html)

</template>
</case-question>

<case-question>
<template v-slot:question="">

Wat is de invloed van de biologische beschikbaarheid op de dosering per toedieningsvorm?

</template>

<template v-slot:answer="">

Hoe lager de biologische beschikbaarheid, hoe *hoger* de toe te dienen dosis moet zijn om dezelfde
systemische blootstelling (en dus hetzelfde effect) te bereiken.

- Bij omzetten tussen routes reken je daarom met **equivalente** dagdoseringen, niet met dezelfde
getalswaarde.
- Morfine illustreert dit goed: door de lage en wisselende orale `F` is de orale dosis ruwweg een
factor `2-3` hoger dan de parenterale. In de omrekentabel is morfine oraal `30 mg/24 u`
equivalent aan morfine s.c./i.v. `10 mg/24 u`.
- Klinisch belang: bij **opioïdrotatie**of routewissel rekent men de equivalente dosis uit en
geeft dan bewust minder:

  - bij wisselen wegens bijwerkingen `75%` van de equivalente dosis
  - bij onvoldoende pijnstilling de volledige equivalente dosis
- Bij oraal → pleister: de eerste dag overlappen met `50%` van het orale preparaat ter overbrugging,
omdat de pleister traag opbouwt.

Zie de [omrekentabel opioïdrotatie](/aandoeningen/pijn#opio%C3%AFdrotatie--omrekentabel).

</template>

<template v-slot:sources="">

- [NHG-Standaard Pijn: opioïdrotatie / omrekentabel](https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/pijn)
- [Farmacotherapeutisch Kompas: morfine](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/m/morfine)

</template>
</case-question>

<case-question>
<template v-slot:question="">

Wat is het verschil in milieu-impact tussen verschillende toedieningsvormen van medicatie?

</template>

<template v-slot:answer="">

De milieu-impact verschilt per toedieningsvorm langs twee assen: restafgifte en afval.

- **Pleisters** bevatten na gebruik nog een aanzienlijke restdosis werkzame stof. Niet correct
ingeleverd (bv. in het huisvuil of toilet) komt opioïd in het milieu terecht; ook is er een
veiligheidsrisico (kinderen, dieren). Gebruikte fentanylpleisters dubbelgevouwen inleveren bij de
apotheek.
- **Dosisaerosolen/inhalatoren** (zoals de salbutamol en salmeterol van deze patiënt) bevatten
drijfgassen met een hoog broeikaspotentieel; dit is de grootste milieu-impact binnen de
inhalatievormen (drogepoederinhalatoren scoren beter).
- **Orale en parenterale resten** belasten het milieu vooral via uitscheiding en verkeerd afval
(zie de excretie-vraag), niet via drijfgas.
- **Verpakking en afval**: pleisters en blisters geven meer (verontreinigd) afval dan
bulk-tabletten.

Als voorschrijver: schrijf passende hoeveelheden voor (geen overschot), kies waar mogelijk de
milieuvriendelijker vorm en instrueer ongebruikte medicatie en pleisters bij de apotheek in te
leveren in plaats van weg te spoelen of weg te gooien.

</template>

<template v-slot:sources="">

- [Milieuplatform Zorgsector: duurzame farmacie](https://milieuplatformzorg.nl/)
- KNMP: medicijnresten en milieu

</template>
</case-question>
</case-quiz>

### Vervolg casus

Deze patiënt neemt een aantal medicijnen oraal.

<case-quiz>
<case-question>
<template v-slot:question="">

Door welke factoren kan de absorptie van geneesmiddelen in het algemeen beïnvloed worden? Welke herken je in deze casus?

</template>

<template v-slot:answer="">

**Algemene factoren** die orale absorptie beïnvloeden:

- geneesmiddeleigenschappen: lipofiliteit, molecuulgrootte, oplosbaarheid, ionisatiegraad
- **maag-pH**: bepaalt oplosbaarheid en ionisatie van zwakke zuren/basen
- maaglediging en darmpassagesnelheid (motiliteit, voedsel)
- voedsel en gelijktijdige inname (complexvorming met bv. calcium, ijzer, antacida)
- first-pass-metabolisme in darmwand en lever
- efflux-/influx-transporters in de darmwand (bv. P-gp)
- darmflora en integriteit van het darmslijmvlies

**In deze casus**: de patiënt gebruikt **erlotinib** (oraal) én **calciumcarbonaat/colecalciferol**.
Erlotinib lost alleen goed op in een zuur milieu; een antacidum als calciumcarbonaat verhoogt de
maag-pH en **vermindert de biologische beschikbaarheid van erlotinib**. Dit is klinisch relevant
omdat het de werkzaamheid van de oncolytische behandeling kan verlagen. Innametiming scheiden
(antacidum `≥ 4 uur` vóór of `2 uur` ná erlotinib) of een ander maagmiddel overwegen.

</template>

<template v-slot:sources="">

- [Farmacotherapeutisch Kompas: erlotinib](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/e/erlotinib)

</template>
</case-question>

<case-question>
<template v-slot:question="">

Hoe noem je dit soort interacties?

</template>

<template v-slot:answer="">

Dit is een **farmacokinetische interactie** op het niveau van de **absorptie**: het ene middel
(calciumcarbonaat) verandert de opname van het andere (erlotinib) zonder aan te grijpen op hetzelfde
receptor-/effectmechanisme.

- Ter onderscheid: een **farmacodynamische** interactie speelt op effectniveau (twee middelen
versterken of antagoneren elkaars werking, bv. twee dempende middelen samen).
- Farmacokinetische interacties kunnen zich afspelen bij elk van de `ADME`-stappen: **a**bsorptie,
**d**istributie, **m**etabolisme of **e**xcretie. Deze valt onder absorptie.

</template>

<template v-slot:sources="">

- [Farmacotherapeutisch Kompas: erlotinib (interacties)](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/e/erlotinib)

</template>
</case-question>

<case-question>
<template v-slot:question="">

Soms wil je de absorptie van een medicijn bewust verminderen. Bedenk een situatie waarin je de absorptie zou willen verminderen en hoe je dit kunt bereiken.

</template>

<template v-slot:answer="">

Voorbeeld: **intoxicatie / overdosering** waarbij je opname van het ingenomen middel uit het
maag-darmkanaal wilt beperken.

- **Geactiveerde kool** (norit) bindt veel geneesmiddelen in het darmlumen, zodat ze niet meer
geabsorbeerd worden; het meest effectief kort (`< 1 uur`) na inname.
- In de palliatieve casus is dit minder relevant, maar het principe is hetzelfde als de
erlotinib-interactie hierboven: door de fysisch-chemische omgeving in de darm te veranderen
(binden, pH, complexvorming) stuur je de absorptie.

Andere voorbeelden van *bewust* sturen van absorptie:

- lokale i.p.v. systemische toediening om systemische opname te vermijden (bv. dermale `NSAID`,
inhalatiecorticosteroïd)
- vasoconstrictor (adrenaline) bij een lokaal anestheticum om opname te vertragen en de lokale
werkingsduur te verlengen

</template>

<template v-slot:sources="">

- [Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (NVIC)](https://www.vergiftigingen.info/)
- [Farmacotherapeutisch Kompas: geactiveerde kool](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/g/geactiveerde_kool)

</template>
</case-question>
</case-quiz>

## Distributie

<case-quiz>
<case-question>
<template v-slot:question="">

Waar in het lichaam werken temazepam en opiaten?

</template>

<template v-slot:answer="">

Beide werken in het **centrale zenuwstelsel** (hersenen en ruggenmerg); ze moeten dus de
bloed-hersenbarrière passeren.

- **Temazepam** (benzodiazepine) bindt aan de `GABA-A`-receptor en versterkt de remmende werking
van `GABA` → sedatie, hypnotisch effect.
- **Opioïden** binden aan **µ-opioïdreceptoren** (en κ, δ) in onder andere het ruggenmerg, de
hersenstam en hogere pijncentra → analgesie. Receptoren in de hersenstam (ademhalingscentrum)
verklaren de **ademdepressie**, perifere µ-receptoren in de darm verklaren de **obstipatie**.

Klinisch relevant in deze casus: temazepam én opioïd zijn allebei centraal dempend; gecombineerd
versterken ze elkaars sedatie en ademdepressie (farmacodynamische interactie).

</template>

<template v-slot:sources="">

- [Farmacotherapeutisch Kompas: morfine](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/m/morfine)
- [Farmacotherapeutisch Kompas: temazepam](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/t/temazepam)

</template>
</case-question>

<case-question>
<template v-slot:question="">

Welke eigenschap heeft een middel nodig om de bloed-hersenbarrière te passeren?

</template>

<template v-slot:answer="">

Vooral **lipofiliteit** (vetoplosbaarheid). De bloed-hersenbarrière bestaat uit endotheelcellen met
dichte *tight junctions*; passieve diffusie verloopt door de celmembranen, die lipofiel zijn.

- Lipofiele, ongeladen (niet-geïoniseerde), relatief kleine moleculen passeren makkelijk.
- Hydrofiele, geladen of grote moleculen passeren slecht.
- Daarnaast remmen efflux-transporters (zoals **P-gp**) actief de toegang van sommige stoffen tot
het `CZS`.

Temazepam en de meeste opioïden zijn voldoende lipofiel om de barrière te passeren; verschillen in
lipofiliteit verklaren verschillen in snelheid van centrale werking (bv. fentanyl zeer lipofiel,
morfine relatief hydrofiel → tragere centrale penetratie).

</template>

<template v-slot:sources="">

- [Farmacotherapeutisch Kompas: fentanyl](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/f/fentanyl)
- [Farmacotherapeutisch Kompas: morfine](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/m/morfine)

</template>
</case-question>

<case-question>
<template v-slot:question="">

Wat zijn gevolgen van een hoge of lage lipofiliteit op de verdeling van een middel door het lichaam? Betrek in je antwoord het begrip verdelingsvolume.

</template>

<template v-slot:answer="">

Het **verdelingsvolume** (`Vd`) is een schijnbaar volume: het verband tussen de totale hoeveelheid
middel in het lichaam en de gemeten plasmaconcentratie. Het zegt iets over waar het middel zich
ophoudt, niet over een echt anatomisch volume.

- **Hoge lipofiliteit** → middel verlaat het bloed en stapelt in vetweefsel en andere perifere
weefsels → **hoog** **Vd**, lage plasmaconcentratie. Gevolg: traag op gang en lang naijlend effect
(depoteffect), en moeilijk te verwijderen met dialyse.
- **Lage lipofiliteit (hydrofiel)** → middel blijft vooral in het bloed/extracellulair vocht →
**laag** **Vd**, hogere plasmaconcentratie bij dezelfde dosis.

Klinisch belang: een lipofiel middel met hoog `Vd` kan zich bij een obese patiënt (deze patiënt:
`BMI 32,1`) extra in vetweefsel verdelen, wat de instelling en het uitwerken kan beïnvloeden.
Het `Vd` bepaalt mede de oplaaddosis (die richt zich op het volume), terwijl de klaring de
onderhoudsdosis bepaalt.

</template>

<template v-slot:sources="">

- [Farmacotherapeutisch Kompas: morfine (eigenschappen)](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/m/morfine)
- [Farmacotherapeutisch Kompas: fentanyl (eigenschappen)](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/f/fentanyl)

</template>
</case-question>

<case-question>
<template v-slot:question="">

Welke middelen moeten in het bloed werken? Welke juist niet? Vergelijk het verdelingsvolume.

</template>

<template v-slot:answer="">

- **Middelen die in het bloed/de bloedbaan moeten werken** willen juist een **laag** **Vd**, zodat
ze in het plasmacompartiment blijven.

  - voorbeelden: heparine en andere antistollingsmiddelen, plasmavervangers, sommige
  bloeddrukmiddelen die op de vaatwand aangrijpen.
- **Middelen die in het weefsel of** **CZS** **moeten werken** hebben een **hoog** **`Vd`**nodig om uit het
bloed in het doelweefsel te komen.

  - voorbeelden in deze casus: opioïden en temazepam (centraal werkend), die het bloed moeten
  verlaten om de receptoren in het `CZS` te bereiken.

Vergelijk: een hydrofiel middel met laag `Vd` blijft in het bloed (handig als het daar moet
werken, maar bereikt het `CZS` slecht); een lipofiel middel met hoog `Vd` verdeelt zich naar de
weefsels (nodig voor centrale werking, maar geeft een lagere plasmaspiegel en een naijlend effect).

</template>

<template v-slot:sources="">

- [Farmacotherapeutisch Kompas: morfine](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/m/morfine)
- [Farmacotherapeutisch Kompas: heparine](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/h/heparine)

</template>
</case-question>
</case-quiz>

## Metabolisme

Dhr. Jansen lijkt niet goed te reageren op de voorgeschreven oxycodon. Dit kan verklaard worden door bepaalde processen die tot het metabolisme behoren.

<case-quiz>
<case-question>
<template v-slot:question="">

Welk proces wordt hier bedoeld? Zoek op voor opiaten, met in het bijzonder oxycodon en tramadol.

</template>

<template v-slot:answer="">

Het gaat om **biotransformatie via cytochroom-P450**, in het bijzonder **CYP2D6**, en de
**genetische variatie** daarin (snelle/normale/trage metaboliseerders). Sommige opioïden zijn
(deels) een prodrug die door `CYP2D6` tot hun actieve, sterk werkende metaboliet worden omgezet.

- **Tramadol** wordt door `CYP2D6` omgezet tot **O-desmethyltramadol**; dat is de metaboliet met de
sterke µ-opioïdwerking. Een **trage** **CYP2D6****-metaboliseerder** vormt te weinig actieve metaboliet
→ onvoldoende pijnstilling (en omgekeerd: ultrarapid metabolizers krijgen juist te veel effect).
- **Oxycodon** wordt door `CYP2D6` omgezet tot **oxymorfon** (`14×` potenter dan oxycodon, maar in
lage concentratie) en door `CYP3A4` tot noroxycodon. Minder `CYP2D6`-activiteit of `CYP2D6`-remming
kan de vorming van de actieve metaboliet en daarmee het effect verminderen.

Bij dhr. Jansen kan onvoldoende `CYP2D6`-activatie (genetisch en/of door comedicatie, zie volgende
vraag) verklaren waarom hij weinig effect van de oxycodon merkt.

</template>

<template v-slot:sources="">

- [Farmacotherapeutisch Kompas: oxycodon](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/o/oxycodon)
- [Farmacotherapeutisch Kompas: tramadol](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/t/tramadol)

</template>
</case-question>

<case-question>
<template v-slot:question="">

Welke invloed kan een medicijn hebben op bovenstaand proces? En hoe noem je dit soort interacties?

</template>

<template v-slot:answer="">

Een ander geneesmiddel kan het metaboliserende enzym **remmen** of **induceren**:

- **Remming**(enzymremmer): minder omzetting.

  - bij een actief moedermiddel → spiegel stijgt → meer effect/toxiciteit
  - bij een prodrug (tramadol, deels oxycodon) → minder actieve metaboliet → **minder** effect
- **Inductie** (enzyminductor): meer omzetting → spiegelt het moedermiddel af, of vormt juist meer
(actieve of toxische) metaboliet.

Dit zijn **farmacokinetische interacties op het niveau van het metabolisme** (`CYP`-interacties).

In deze casus is **erlotinib** relevant: het wordt voornamelijk door `CYP3A4` gemetaboliseerd en
beïnvloedt zelf `CYP`-routes; combinatie met andere `CYP3A4`-/`CYP2D6`-substraten of -remmers kan de
omzetting van oxycodon naar zijn actieve metaboliet verstoren. Controleer comedicatie altijd op
`CYP`-interacties via de KNMP Kennisbank voordat je een opioïd kiest of
ophoogt.

</template>

<template v-slot:sources="">

- [Farmacotherapeutisch Kompas: oxycodon (interacties)](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/o/oxycodon)
- [Farmacotherapeutisch Kompas: erlotinib (interacties)](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/e/erlotinib)

</template>
</case-question>

<case-question>
<template v-slot:question="">

Wat is de invloed van een sterk verminderde leverfunctie op bovenstaande processen? Waar moet je soms rekening mee houden?

</template>

<template v-slot:answer="">

Bij een sterk verminderde leverfunctie neemt de metaboliserende capaciteit (`CYP`-enzymen,
glucuronidering) af; ook de leverdoorbloeding kan dalen.

- **Trager metabolisme**van het moedermiddel → stapeling → hogere spiegel en langere werking →
risico op sedatie en ademdepressie. Doseer daarom lager en/of verleng het interval, titreer
voorzichtig.

  - tramadol bij levercirrose: `Child-Pugh A` max `50 mg/12 u`; `B/C` max `25 mg/12 u`
- **Minder first-pass** → bij oraal toegediende middelen met hoge first-pass kan de biologische
beschikbaarheid juist *stijgen* (meer middel bereikt de circulatie).
- **Prodrug-paradox**: een prodrug die de lever nodig heeft voor activatie (tramadol, deels
oxycodon) kan bij ernstige leverschade juist **minder** effect geven omdat de actieve metaboliet
onvoldoende gevormd wordt.

Houd er ook rekening mee dat lever- en nierfunctie samen het lot van het middel én zijn metabolieten
bepalen; een renaal geklaarde actieve metaboliet (zie excretie) stapelt onafhankelijk van de
leverfunctie.

</template>

<template v-slot:sources="">

- [Farmacotherapeutisch Kompas: tramadol (leverfunctiestoornis)](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/t/tramadol)
- [NHG-Standaard Pijn: opioïden bij verminderde lever-/nierfunctie](https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/pijn)

</template>
</case-question>
</case-quiz>

## Excretie

Onder de huidige therapie is er geen progressie van de longtumor en uitzaaiingen; sterker nog, de pijn lijkt steeds beter onder controle. Tijdens de vakantie heeft een waarnemend huisarts, op vraag van dhr. Jansen, de sterkwerkende opiaten gestopt en vervangen door tramadol.

<note>

De keuze voor tramadol is eigenlijk geen geschikte keuze. Pijn bij metastasen wordt altijd behandeld met sterkwerkende opioïden wanneer paracetamol onvoldoende effect heeft (zie [IKNL-richtlijn Pijn bij patiënten met kanker](https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/behandeling_van_pijn_bij_patienten_met_kanker/startpagina_-_pijn_bij_patienten_met_kanker.html)). Bovendien is het geven van tramadol bij ouderen (`> 70 jaar`) niet verstandig, vanwege een verhoogd risico op verwardheid en delier (doordat tramadol ook invloed heeft op noradrenaline en serotonine).

</note>

Een paar weken later komt dhr. Jansen suf op de `SEH`. Hij is bradypneu (ademhalingsfrequentie is `8`) en heeft een bradycardie. Door de `SEH`-arts wordt gedacht aan een opiatenintoxicatie. Mevrouw Jansen, de partner, kan met zekerheid zeggen dat haar partner niet meer tramadol heeft ingenomen dan normaal. Er lijkt dus geen sprake te zijn van een (on)bewuste overdosering. Wel heeft ze gemerkt dat de sufheid langzaam is toegenomen over de laatste weken.

<case-quiz>
<case-question>
<template v-slot:question="">

Wat zou de oorzaak kunnen zijn dat dhr. Jansen nu zo heftig reageert op zijn pijnstilling, ondanks dat hij dezelfde dosis als normaal heeft ingenomen? Denk hierbij aan de bijwerkingen van de medicatie die meneer gebruikt (let op: het gaat om de excretie).

</template>

<template v-slot:answer="">

Tramadol heeft een **renaal geklaarde actieve metaboliet** (`O-desmethyltramadol`); tramadol wordt
vrijwel volledig met de urine uitgescheiden, grotendeels als metabolieten. Als de **nierfunctie
daalt**, stapelt deze actieve metaboliet bij ongewijzigde dosis → geleidelijk toenemende sufheid en
uiteindelijk ademdepressie/bradycardie, precies zoals beschreven (sufheid die over weken opbouwt).

De waarschijnlijke oorzaak ligt in zijn comedicatie en excretie:

- **Hydrochloorthiazide** (diureticum) kan volumedepletie/dehydratie geven, met als gevolg een
**prerenale daling van de nierfunctie**; zeker bij een oudere die mogelijk minder drinkt.
- Daardoor klaart hij de actieve tramadol-metaboliet trager → cumulatie ondanks "dezelfde dosis".

Dit is dus geen overdosering qua inname, maar een **farmacokinetische cumulatie door verminderde
renale excretie**, passend bij de over weken toenemende sufheid die mevrouw beschrijft.

</template>

<template v-slot:sources="">

- [Farmacotherapeutisch Kompas: tramadol (nierfunctiestoornis, eliminatie)](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/t/tramadol)
- [Farmacotherapeutisch Kompas: hydrochloorthiazide](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/h/hydrochloorthiazide)

</template>
</case-question>

<case-question>
<template v-slot:question="">

Op welke manier worden geneesmiddelen uitgescheiden? En hoelang duurt het voordat een middel uit het lichaam is? Betrek in je antwoord de begrippen: eerste- en nuldeorde-kinetiek en halfwaardetijd.

</template>

<template v-slot:answer="">

**Uitscheidingsroutes**:

- **Renaal** (urine): glomerulaire filtratie, tubulaire secretie en (re)absorptie; belangrijkste
route, vooral voor hydrofiele stoffen en metabolieten.
- **Hepatobiliair** (gal → feces): vaak na metabolisme; lipofiele stoffen.
- **Overige**: longen (vluchtige stoffen/anesthetica), zweet, speeksel, moedermelk.

**Kinetiek en halfwaardetijd**:

- **Eersteorde-kinetiek** (verreweg het meest): er wordt per tijdseenheid een *vast percentage* van
de aanwezige hoeveelheid geklaard. De **halfwaardetijd** (`t½`) is constant: de tijd waarin de
plasmaconcentratie halveert.
- **Nuldeorde-kinetiek**: er wordt een *vaste hoeveelheid* per tijdseenheid geklaard (verzadigd
eliminatiesysteem); de `t½` is dan níét constant. Voorbeeld: alcohol, en fenytoïne bij hoge
spiegels.

**Hoelang tot "weg"**: bij eersteorde-kinetiek is een middel praktisch geëlimineerd na ongeveer
`4-5` halfwaardetijden (`> 95%` verdwenen). Bij steady state geldt hetzelfde voor opbouwen: na
`4-5 t½` is de evenwichtsspiegel bereikt.

</template>

<template v-slot:sources="">

- [Farmacotherapeutisch Kompas: morfine (eliminatie, halfwaardetijd)](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/m/morfine)
- [Farmacotherapeutisch Kompas: tramadol (eliminatie)](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/t/tramadol)

</template>
</case-question>

<case-question>
<template v-slot:question="">

Wat is het effect van een verminderde lever- en/of nierfunctie op de excretie?

</template>

<template v-slot:answer="">

Beide verlagen de **klaring** → langere `t½` → stapeling bij ongewijzigde dosering.

- **Verminderde nierfunctie**: trager renaal klaren van het middel én van renaal geklaarde
(actieve) metabolieten.

  - morfine: actieve metaboliet **M6G** wordt via de nieren uitgescheiden en stapelt bij
  nierfunctiestoornis; `FK` adviseert `CrCl 30-60 ml/min`: `75%` van de dosis, `< 30 ml/min`:
  `50%`, interval ongewijzigd.
  - tramadol: actieve metaboliet stapelt (zie de casus); `eGFR 10-30 ml/min/1,73 m²`: max
  `2 dd 100 mg`, doseerinterval verlengen.
- **Verminderde leverfunctie**: trager metabolisme vóór excretie; verlaag dosis/verleng interval
(tramadol `Child-Pugh A`: max `50 mg/12 u`; `B/C`: max `25 mg/12 u`).

Praktisch: bij ouderen, bij comedicatie die de nierfunctie belast (diuretica, `NSAID`'s,
`RAS`-remmers) en bij dehydratie altijd lager doseren, voorzichtig titreren en de nierfunctie
vervolgen. Kies bij ernstige nierschade bij voorkeur een opioïd zonder renaal geklaarde actieve
metaboliet (bv. fentanyl) en mijd morfine.

</template>

<template v-slot:sources="">

- [Farmacotherapeutisch Kompas: morfine (nierfunctiestoornis, M6G)](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/m/morfine)
- [Farmacotherapeutisch Kompas: tramadol (nier- en leverfunctiestoornis)](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/t/tramadol)

</template>
</case-question>

<case-question>
<template v-slot:question="">

Hoe kunnen medicijnen en hun metabolieten in het milieu terecht komen en wat kan je hier als voorschrijver tegen doen?

</template>

<template v-slot:answer="">

**Routes naar het milieu**:

- **Via uitscheiding** (urine/feces): onveranderd middel én actieve metabolieten verlaten het
lichaam, komen via het toilet in het riool en passeren de rioolwaterzuivering deels onveranderd
→ oppervlaktewater.
- **Verkeerd afval**: ongebruikte medicatie of pleisters in de gootsteen/wc gespoeld of bij het
huisvuil.
- **Productie en verpakkingsafval**.

**Wat de voorschrijver kan doen**:

- schrijf **alleen voor wat nodig is** (passende hoeveelheid, geen overschot)
- kies bij gelijke werkzaamheid het **milieuvriendelijker alternatief** (bv. drogepoederinhalator
i.p.v. dosisaerosol met drijfgas)
- **deprescribe**: stop medicatie zonder duidelijk doel (relevant bij polyfarmacie)
- instrueer patiënten ongebruikte medicatie en pleisters **bij de apotheek in te leveren**, niet
door te spoelen of weg te gooien
- wees terughoudend met chronische voorschriften zonder evaluatie

</template>

<template v-slot:sources="">

- [Milieuplatform Zorgsector: duurzame farmacie](https://milieuplatformzorg.nl/)
- KNMP: medicijnresten en milieu

</template>
</case-question>

<case-question>
<template v-slot:question="">

Ernstige opiaatintoxicaties kunnen worden behandeld met naloxon. Wat voor middel is naloxon? Leg ook het verschil tussen een antagonist en agonist uit. Van welke soort interactie spreken we nu?

</template>

<template v-slot:answer="">

**Naloxon** is een **competitieve µ-opioïdreceptorantagonist**. Het bindt aan dezelfde receptor als
de opioïden, maar zonder die te activeren, en verdringt het opioïd van de receptor → opheffen van
ademdepressie en sedatie.

- **Agonist**: bindt aan de receptor én activeert die → veroorzaakt een effect (opioïden: analgesie,
sedatie, ademdepressie).
- **Antagonist**: bindt aan de receptor maar activeert die niet → blokkeert het effect van een
agonist (naloxon).

Dit is een **farmacodynamische interactie** (twee middelen grijpen op dezelfde receptor aan), en
specifiek een **competitief antagonisme**: naloxon en opioïd concurreren om dezelfde bindingsplaats.

Let op de farmacokinetiek bij de behandeling: naloxon heeft een **korte t½** (`60-90 min`), vaak
korter dan die van het opioïd en zeker korter dan een gestapelde, langzaam geklaarde actieve
metaboliet → de patiënt kan **na opklaren weer terugzakken**; bewaak en herhaal/titreer (zo nodig
continu infuus).

</template>

<template v-slot:sources="">

- [Farmacotherapeutisch Kompas: naloxon](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/n/naloxon)
- [NHG-Behandelrichtlijn Geneesmiddelen en zuurstof in spoedeisende situaties](https://richtlijnen.nhg.org/behandelrichtlijnen/geneesmiddelen-en-zuurstof-spoedeisende-situaties)

</template>
</case-question>
</case-quiz>

## Therapeutisch raam

<case-quiz>
<case-question>
<template v-slot:question="">

Beschrijf in eigen woorden het therapeutisch raam. Benoem de belangrijkste componenten (`MEC`, `MTC`, steady state) en leg uit waarom dit belangrijk is om te kennen als voorschrijver.

</template>

<template v-slot:answer="">

Het **therapeutisch raam** is het concentratiegebied waarin een middel werkzaam én veilig is: tussen
de minimaal effectieve en de maximaal nog veilige plasmaconcentratie.

- **MEC** (minimaal effectieve concentratie): ondergrens; daaronder onvoldoende effect.
- **MTC** (minimaal toxische concentratie): bovengrens; daarboven onaanvaardbare toxiciteit
(bij opioïden: ademdepressie, sedatie).
- **Steady state**: het evenwicht waarbij de toegediende hoeveelheid per interval gelijk is aan de
geklaarde hoeveelheid; de spiegel schommelt dan rond een stabiel gemiddelde. Wordt bereikt na
ongeveer `4-5` halfwaardetijden.

**Waarom belangrijk**: je wilt de spiegel met de gekozen dosis én het doseerinterval **binnen het
raam** houden, boven `MEC` (pijnstilling) maar onder `MTC` (geen intoxicatie). Bij een **smal
therapeutisch raam** (zoals opioïden) ligt `MEC` dicht bij `MTC`; een kleine spiegelverhoging,
bijvoorbeeld door cumulatie bij verminderde excretie (zoals bij dhr. Jansen), tilt de patiënt over
de `MTC` en geeft een intoxicatie. Dit verklaart waarom je bij opioïden voorzichtig titreert, lager
doseert bij ouderen/orgaanfunctiestoornis en bewaakt.

</template>

<template v-slot:sources="">

- [NHG-Standaard Pijn: opioïden, voorzichtig titreren](https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/pijn)
- [Farmacotherapeutisch Kompas: morfine](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/m/morfine)

</template>
</case-question>

<case-question>
<template v-slot:question="">

Hieronder ziet u een afbeelding van de concentratie van een geneesmiddel over de tijd. Elke `5-6` halfwaardetijd wordt er een nieuwe dosis gegeven. Beschrijf (of teken!) wat er gebeurt als je het geneesmiddel elke halfwaardetijd toedient en korter dan elke halfwaardetijd.

</template>

<template v-slot:answer="">

Hoe korter het doseerinterval ten opzichte van de halfwaardetijd, hoe meer het middel **stapelt**
vóór de volgende gift.

- **Interval =** **5-6** ******t½** (de afbeelding): het middel is tussen de doses bijna volledig
geklaard. Geen cumulatie; de spiegel piekt en zakt telkens terug naar bijna nul → grote
schommelingen, vaak periodes onder de `MEC` (onvoldoende effect tussen giften).
- **Interval =** **1** ******t½**: bij elke gift is nog `50%` aanwezig; het middel **stapelt** over enkele
doses tot een **steady state** (bereikt na `4-5` `t½`). De spiegel schommelt rond een stabiel
gemiddelde binnen het therapeutisch raam, met beperkte dal-piekvariatie.
- **Interval <** **1** ******t½** (vaker doseren): er is bij elke gift méér dan `50%` over → de spiegel
bouwt **verder en hoger** op naar een **hogere** steady-state-spiegel; risico dat de spiegel
boven de `MTC` uitkomt (toxiciteit) als de dosis niet wordt aangepast.

Kort: korter interval → meer cumulatie → hogere en vlakkere spiegel; te kort interval bij
ongewijzigde dosis → overschrijding van het therapeutisch raam.

</template>

<template v-slot:sources="">

- [Farmacotherapeutisch Kompas: morfine (halfwaardetijd)](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/m/morfine)
- [NHG-Standaard Pijn: doseren op vaste tijden](https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/pijn)

</template>
</case-question>

<case-question>
<template v-slot:question="">

Hieronder ziet u een afbeelding van een steady state. Beschrijf (of teken!) wat er gebeurt als je de dosering verdubbelt of halveert en als je het geneesmiddel met dezelfde dosering twee keer zo vaak geeft of voor de helft zo vaak (gebruik de begrippen `MTC`, `MEC`, concentratie).

</template>

<template v-slot:answer="">

Bij eersteorde-kinetiek is de gemiddelde steady-state-concentratie evenredig met de **toegediende
hoeveelheid per tijdseenheid** (dosis × frequentie / interval). De `t½` (en dus de tijd tot een
nieuwe steady state, `4-5 t½`) verandert hierbij niet.

- **Dosis verdubbelen** (zelfde interval): gemiddelde concentratie verdubbelt; pieken en dalen
worden hoger. Risico de **MTC** te overschrijden (toxiciteit).
- **Dosis halveren** (zelfde interval): gemiddelde concentratie halveert; risico onder de **MEC**
te zakken (onvoldoende effect).
- **Twee keer zo vaak doseren, zelfde dosis** (dus interval gehalveerd): totale daghoeveelheid
verdubbelt → gemiddelde concentratie verdubbelt, maar met **kleinere schommelingen** (vlakkere
piek-dalcurve); ook hier kans op overschrijden `MTC`.
- **Half zo vaak doseren, zelfde dosis** (interval verdubbeld): totale daghoeveelheid halveert →
gemiddelde concentratie halveert, met **grotere schommelingen**; dalspiegels kunnen onder de
`MEC` zakken (gaten in pijnstilling).

Vuistregel: **dosishoogte** stuurt de gemiddelde spiegel; het **interval** stuurt vooral de mate van
schommeling (piek-dalverschil). Beide moeten zo gekozen worden dat de hele curve tussen `MEC` en
`MTC` blijft.

</template>

<template v-slot:sources="">

- [Farmacotherapeutisch Kompas: morfine (farmacokinetiek)](https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/m/morfine)
- [NHG-Standaard Pijn: titreren en doseerinterval](https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/pijn)

</template>
</case-question>
</case-quiz>